Progetti Ricerca Scientifica

Bando Telethon Fall Seed Grant 2023

Le mutazioni a carico del gene SCN8A sono associate a ritardi del neurosviluppo, deficit motori ed epilessia. Il gene SCN8A contiene le informazioni per la produzione del canale del sodio Nav1.6 che svolge un ruolo importante per il funzionamento del sistema nervoso. Durante lo sviluppo del cervello, il DNA del gene, inizialmente costituito dall’alternanza di sequenze differenti chiamate “esoni” e “introni”, va incontro a processi di maturazione tramite i quali gli introni vengono rimossi e gli esoni vengono riorganizzati in funzione della proteina che deve essere prodotta. Questi cambiamenti strutturali sono regolati da un processo chiamato di «splicing alternativo». In questo progetto verrà studiato il meccanismo di splicing alternativo dell’esone 5 del gene SCN8A durante lo sviluppo. Le mutazioni nel gene SCN8A possono infatti influenzare il meccanismo di «splicing alternativo» e questo potrebbe spiegare perché persone con la stessa mutazione genetica possano presentare sintomi diversi. Gli obiettivi dello studio sono quelli di comprendere i fattori genetici e molecolari che controllano questo processo e capire come specifiche mutazioni possano influenzare la funzione del canale del sodio Nav1.6 al fine di identificare potenziali strategie di intervento.

Dopo un’attenta analisi della letteratura scientifica, sono state individuate le mutazioni che non presentano uno studio funzionale già pubblicato o che, anche se già note, hanno un ruolo strategico a causa della loro localizzazione sulla struttura del canale Nav1.6.

Uno studio di storia naturale raccoglie informazioni sull’evoluzione naturale di una patologia in assenza di un intervento mirato, dall’esordio fino alla guarigione o alla morte dell’individuo.

In genere le informazioni sull’evoluzione naturale di una patologia rara come quella legata alla mutazione del gene SCN8A sono inesistenti o incomplete: per questo motivo lo studio di storia naturale è fondamentale.

Le informazioni raccolte sono indispensabili per capire la progressione della patologia, come utilizzare al meglio le terapie attualmente disponibili e per le aziende farmaceutiche come pianificare nel migliore dei modi gli studi clinici.

Negli studi di storia naturale retrospettivi la valutazione del paziente è già avvenuta e dunque, tra gli altri limiti che gli studi retrospettivi presentano, c’è senz’altro la mancanza di comparabilità dei dati tra, ad esempio, i pazienti più recentemente inseriti rispetto a quelli valutati in passato spesso a causa dell’evoluzione della terminologia medica o nuova classificazione.

Negli studi prospettici, al contrario, la valutazione avviene nel futuro secondo una modalità di raccolta dei dati già pianificata.

Nello specifico, lo Studio di Storia Naturale della mutazione SCN8A ha visto il lavoro propedeutico degli HPO (Human Phenotype Ontology) che forniscono un vocabolario standardizzato delle anomalie fenotipiche che descrivono la patologia. La raccolta dei dati è su scala mondiale.

Dopo l’analisi dettagliata sullo studio dei costi nella Sindrome di Dravet in Germania, durante il convegno europeo su SCN2A/SCN8A che si è tenuto presso l’Ospedale Universitario di Bonn nel Settembre 2021, è stato annunciato l’avvio del progetto internazionale (Europa e USA) sull’analisi dei costi a carico delle famiglie e del sistema sociale nel suo complesso (costi diretti non sanitari e indiretti) delle due mutazioni, SCN2A e SCN8A.

Si tratta del primo consenso internazionale sulle linee guida di trattamento della patologia, che ha visto lavorare 30 epilettologi pediatrici di 15 diversi Paesi da tutto il mondo.

Il consenso consentirà a che riceve la diagnosi di SCN8A, non importa in quale Paese si trovi, di accedere alle informazioni più aggiornate sulla patologia, i diversi fenotipi e le indicazioni terapeutiche più appropriate per ciascuno di essi.

Presso il Filadelfia Epilepsy Hospital è presente un database di 430 pazienti con mutazione del gene SCN8A.

Il database dei pazienti deve essere aggiornato per poter far partire lo Studio Internazionale di Storia Naturale (Natural History Study - NHS) dell’epilessia da mutazione SCN8A.

L’NHS studia l’evoluzione della malattia in tutti i suoi aspetti ed è fondamentale per comprendere a fondo la patologia e individuarne i bersagli terapeutici e dunque potenziali farmaci specifici.

L’NHS inizierà nel primo semestre 2021.